原标题：快讯 | 脑胶质瘤新突破 一项树突疫苗Ⅲ期临床试验结果阳性
协和神经肿瘤周刊
神外前沿
神外前沿-协和神经肿瘤周刊 讯，2022年5月10日，西北生物治疗（Northwest Biotherapeutics）公司公布了胶质母细胞瘤（GBM）树突细胞疫苗DCVax-L的 Ⅲ期临床实验的 阳性结果。
这是17年来第一个成功延长新诊断GBM总体生存期的系统性治疗的 Ⅲ期研究，也是 27年来第一个成功延长复发GBM总体生存期的 Ⅲ期研究 ，本实验还是最早同时增加新诊断GBM和复发GBM的长期存活率的 Ⅲ期临床研究之一，具有重大的临床价值，为广大GBM患者带来了希望。
胶质母细胞瘤（GBM）由于其极强的侵袭性、异质性、免疫抑制性，治疗难度极大，患者预后始终未得到显著提升。在2005-2016年间，有417项针对GBM的临床试验开展，纳入近32,000名患者。其中包括16项大型、耗资巨大的 Ⅲ期临床试验，最终唯一获得积极结果的就是肿瘤电场疗法（TTFields）。在2016-2021年间，脑肿瘤领域开展了更多的使用检查点抑制剂、CAR-T、多肽疫苗、树突细胞疫苗、基因疗法等新疗法的临床试验也收效甚微。
本次临床试验详细进展如下：
1、DCVax-L研究设计
DCVax-L树突细胞疫苗 Ⅲ期实验（NCT00045968）于2007年开始招募， 2015年11月完成入组。共纳入来自4个国家的94个医疗中心的331名新诊断GBM患者。
所有患者在入组前已接受手术切除并接受了6周标准放化疗（SOC）。从患者手术至接受第一针疫苗接种的平均间隔时间为3.1月。患者以2：1的比例被随机分配接受SOC+DCVax-L（n=232）或SOC+安慰剂（n=99）。治疗组患者于第一个月（第0、10、20天）接受3次疫苗接种，第2、4、8个月接受3次加强治疗，后续每年两次维持治疗。出于患者获益及伦理考虑，当肿瘤复发时，所有患者均可接受DCVax-L治疗，但其复发前的治疗方案仍为保密状态。（由于这项研究中最终92%的患者都接受了疫苗的治疗，因此，最终结果对照组采用了匹配的外部对照。）
2、新诊断GBM试验结果
2.1疾病无进展生存期（mPFS）：
本试验最初设计将PFS定位主要终点，但随着试验开展，免疫治疗中假进展（PsPD）逐渐被人们关注。DCXax-L组与安慰剂对照组之间PFS无显著差异（分别为6.2月和7.6月），可能是由于疫苗诱导的假进展导致。由于难以准确区分假进展与疾病真实进展，最终分析时将主要终点定为总生存期（OS）。
2.2中位总生存期（mOS）
DCVax-L组为试验开始（day0）计算，mOS为19.3 个月，而对照组为 16.5 个月。
2.35 年生存率
DCVax-L疫苗组5年生存率为13%，而对照组仅为5.7%，具有显著差异 。
2.4 危险因素分层分析
根据年龄、肿瘤残余、MGMT启动子甲基化进行危险度分层。对于几乎所有患者，DCVax-L均优于对照组，但其中老年（≥65岁）、显著肿瘤残余、MGMT启动子甲基化的患者使用DCVax-L治疗后临床效果更显著。
2.5 年龄≥65岁vs年龄＜65岁亚组分析
不论患者年龄如何，接受DCVax-L与对照组的mOS均有显著差异。≥65岁者，治疗组为15.6个月，对照组为13.7个月；对于<65岁者，治疗组为19.6个月，对照组为17.1个月。
2.6肿瘤显著残余vs肿瘤微小残余亚组分析
对于入组时有显著肿瘤残余的患者，接受DCVax-L与对照组的mOS均有显著差异（17.5个月 vs 14.2个月），微小残余的患者中则差异不显著。
2.7 MGMT启动子甲基化（mMGMT）vs非甲基化亚组分析
对于MGMT启动子甲基化患者，DCVax-L组mOS为30.2 个月，而对照组为 21.3 个月，具有显著差异。对于MGMT启动子非甲基化者则差异不显著。
3、复发性GBM
3.1 总生存率（mOS）
DCVax-L组为诊断复发后13.2 个月，对照组为 7.8 个月，具有显著差异。
3.2 长期生存率
对于DCVax-L组与对照组，复发后 24 个月生存分别为 20.7% 和 9.6%，复发后 30 个月分别为 11.1% 和 5.1%。
4、总结
这项研究之所以振奋人心，是因为这是 17 年来第一个成功延长新诊断GBM总体生存期的系统性治疗的 Ⅲ期研究，也是27年来第一个成功延长复发GBM总体生存期的 Ⅲ期研究，本实验还是最早同时增加新诊断GBM和复发GBM的长期存活率的 Ⅲ期临床研究之一，具有重大的临床价值。
不过值得注意的是，由于该研究结果暂时还未在同行评议的期刊发表，我们考虑到其中可能存在一些潜在的局限性：
1、根据本次报道，该研究应用了一种新的统计方法，将历史临床试验的数据合并作为本次对照组，这个统计方法可靠性有待确证。
2、由于实验组中纳入患者均为术后3个月时仍稳定者，而并未描述作为历史对照组入组的患者术后3个月的时肿瘤状态，这一点是否应该提及并纳入统计学分析考虑？
3、本 Ⅲ期临床试验是否足以支持DCvax-L的后续推广治疗，其疗效是否应该进一步在随机头对头实验中予以证实？
4、既往研究表明疫苗接种后可增强T细胞在肿瘤局部浸润，但更全面的免疫应答及获益机制仍需探寻。
我们期待Northwest Biotherapeutics公司会在后续的报告及同行评议期刊发表文章中进行更多的阐述，并期待与各位本领域的专家进行学术讨论。
背景资料
关于DCVax-L树突细胞疫苗：
DCVax-L的特点
DCVax-L疫苗主要应用于治疗包括胶质母细胞瘤等恶性胶质瘤，该疫苗是一种负载多种肿瘤抗原的树突状细胞疫苗。相比于其他肿瘤疫苗，其主要特点在于：
首先，通过 患者自身功能强大的树突状细胞活化来激活自身自身免疫系统，从而攻击癌细胞。其次，使用患者自己的肿瘤标本并根据 患者肿瘤细胞表达的特定生物标志物来个性化定制疫苗，其本质上是针对病人肿瘤的自身抗原，符合患者癌症类型。最后，与靶向癌症的一个靶点的传统抗癌药物不同，DCVax-L的独特之处在于它不是针对单一抗原，而是使用 多种活性成分来靶向癌症的多个靶点， 最大化抑制肿瘤细胞逃逸。DCVax-L疫苗被证实能够有效克服实体瘤的免疫耐受和肿瘤异质性。
DCVax-L活化后的倍增效应（multiplier effect）和持久免疫
树突细胞是目前所知的人体免疫系统中功能最强的抗原提呈细胞，最大的特点是能够刺激初始T细胞进行增殖。但自然状态下，其效应T细胞数量和活力都不够围歼癌变细胞。DCVax-L疫苗通过特定方法，从患者血液中 提取树突细胞的前体细胞，并与患者切除的脑肿瘤组织裂解物中的肿瘤抗原相混合，使前体树突细胞在体外被活化为可捕获肿瘤抗原的树突状细胞，然后注入患者体内，激活免疫系统中的 T细胞和其他免疫细胞识别并攻击癌细胞，发挥免疫效应。
每一个激活的、负载肿瘤特异性抗原的树突状细胞都具有极大的 倍增效应，体外活化的树突细胞回输体内时可以激活静息T细胞 产生初次免疫应答，激活的T细胞可以被 点状放大并进一步增殖。一个树突能激活100～3000 个T细胞， 一部分T细胞迅速发挥巨大的抗癌作用，而 另一部分会存活长达十几年到几十年成为记忆性T细胞，在下一次接触到低剂量抗原就可发生高强度的免疫应答，基于树突细胞修复和重建的免疫防护系统可以持续发挥作用数十年，并在适当的条件下可以重新进入循环发挥长效的抗癌作用。
DCVax-L激活的T细胞可以穿过血脑屏障
研究发现，使用了DCVax-L后，脑胶质瘤患者的脑肿瘤病理标本中可观察到CD4和CD8的阳性表达，即激活的T细胞可以透过血脑屏障侵袭脑胶质瘤的癌细胞，发挥免疫效应。
DCVax-L的安全性
肿瘤疫苗进入机体后，激发免疫系统诱导产生针对肿瘤抗原的特异性免疫应答，可以通过内源性调节不同类型的细胞和因子处于平衡状态，不会出现如细胞因子释放综合征等严重的毒性反应。本次临床试验中，在2193剂 DCVax®-L 中仅出现5个可能相关的不良事件，无自身免疫反应及细胞因子风暴事件发生。在迄今为止的DCVax-L临床研究中，长达10多年和超过1000个疗程的治疗中没有出现任何诸如化疗涉及的毒性，也没有发生治疗相关的严重不良事件。
展望
DCVax-L肿瘤疫苗作为近年来研究的热点，其突出特点是为癌症治疗打开了新思路，也为癌症患者带来了新希望。DCVax-L还可以与其他治疗（检查点抑制剂、溶瘤病毒、细胞因子、化疗、电场疗法等）组合。当患者有一次或多次复发时，也可以多次进行DCVax-L的治疗。DCVax-L之前还曾开展过多个实体瘤的小型临床试验，有望将其推广到各种实体肿瘤。相信随着肿瘤疫苗的开发和技术手段的不断发展，通过接种肿瘤疫苗预防和治疗癌症将不再遥远，脑胶质瘤也将不再是“谈癌色变”的疾病 。
本期译者
北京协和医院神经外科，北京协和医学院临床八年制2015级博士生 阳天睿
北京协和医院神经外科2022级科研型博士生 谷林炅
本期编审
北京协和医院神经外科副主任医师 王裕 副教授，医学博士、留美博士后
联系我们
北京协和医院神经外科恶性肿瘤专家出诊时间：
马文斌主任医师 周四上午特需门诊。
王裕副主任医师 周四下午特需门诊。
北京协和医院神经外科恶性肿瘤专家出诊时间：
马文斌主任医师 周四上午特需门诊。
王裕副主任医师 周四下午特需门诊。
(建议想进行治疗方案咨询或参加临床试验咨询的患者选择上述门诊时间进行面诊。)
(建议想进行治疗方案咨询或参加临床试验咨询的患者选择上述门诊时间进行面诊。)
协和神经肿瘤周刊
《协和神经肿瘤周刊》由北京协和医院神经外科与神外前沿新媒体共同采写制作，报道本领域最新前沿进展，学术主编马文斌教授，欢迎业界专家供稿与支持；转载需注明出处并保障文章的完整性。
责任编辑：
